Toxoplasmoza în sarcină, o infecție parazitară adesea silențioasă pentru mamă, poate avea consecințe devastatoare pentru făt, de la malformații severe la sechele pe termen lung. Cauzată de parazitul Toxoplasma gondii, infecția se poate transmite prin consumul de carne insuficient preparată termic, legume nespălate sau contactul cu fecale de pisică. Depistarea timpurie prin screening prenatal și respectarea măsurilor de prevenție sunt esențiale pentru a proteja sănătatea viitorului copil.
Acest articol detaliat explorează în profunzime riscurile, metodele de diagnostic, opțiunile de tratament și, cel mai important, strategiile de prevenire a toxoplasmozei congenitale, oferind informații vitale bazate pe cele mai recente studii și recomandări medicale.
- 🤰 Riscul depinde de trimestru: Transmiterea la făt crește de la ~15% în trimestrul I la peste 60% în trimestrul III, însă severitatea bolii este maximă dacă infecția apare la începutul sarcinii.
- 🐱 Nu doar pisicile sunt de vină: Deși pisicile sunt gazda finală a parazitului, principala sursă de infecție la om (aproximativ 50% din cazuri) este consumul de carne crudă sau insuficient gătită.
- 🔬 Diagnosticul este cheia: Testele serologice (IgM, IgG, avidity IgG) pot determina dacă infecția este recentă. Amniocenteza cu testare PCR confirmă transmiterea la făt.
- 💊 Tratamentul funcționează: Administrat corect, tratamentul poate reduce riscul transmiterii cu până la 60% și poate diminua severitatea malformațiilor fetale.
- 🛡️ Prevenția este simplă și eficientă: Gătirea corectă a cărnii, spălarea riguroasă a fructelor și legumelor și igiena mâinilor sunt cele mai importante măsuri de protecție.
Cuprins
💡 Introducere: Ce este toxoplasmoza și de ce este un risc în sarcină?
Toxoplasmoza este o boală infecțioasă cauzată de un parazit microscopic numit Toxoplasma gondii. Deși este una dintre cele mai comune infecții parazitare la nivel mondial, afectând aproximativ o treime din populația globului, pentru majoritatea oamenilor sănătoși ea trece neobservată sau se manifestă ca o răceală banală. Problema reală apare atunci când o femeie contractează infecția pentru prima dată în timpul sarcinii (primo-infecție). În această situație, imunitatea mamei este insuficient dezvoltată pentru a opri parazitul, permițându-i acestuia să traverseze bariera placentară și să infecteze fătul, o condiție medicală gravă cunoscută sub numele de toxoplasmoză congenitală.
Impactul asupra fătului poate fi devastator. Deși majoritatea nou-născuților infectați (aproximativ 85%) par sănătoși la naștere, ei poartă un risc uriaș de a dezvolta complicații severe mai târziu în viață, precum leziuni oculare (corioretinită) ce pot duce la orbire, calcificări intracraniene, hidrocefalie (“apă la creier”) și întârzieri grave în dezvoltarea cognitivă. Faimoasa “triadă clasică” a lui Sabin (corioretinită, hidrocefalie și calcificări cerebrale) este, din fericire, rară astăzi datorită diagnosticului și tratamentului, dar spectrul de probleme rămâne larg.
din populația globală este infectată cronic
din nou-născuții infectați sunt asimptomatici la naștere
de nașteri în SUA sunt afectate de toxoplasmoză congenitală
prevalența infecției la femeile fertile din România
Înțelegerea acestei afecțiuni este crucială, nu pentru a induce panică, ci pentru a sublinia puterea prevenției și importanța screeningului prenatal. În România, unde prevalența seropozitivității la femeile de vârstă fertilă este estimată între 30% și 50%, testarea pentru toxoplasmoză este o componentă esențială a îngrijirilor prenatale.
🌡️ Simptome la mamă și consecințe pentru făt
Manifestări la mamă: O infecție adesea invizibilă
Unul dintre cele mai înșelătoare aspecte ale toxoplasmozei este faptul că, în 70-90% din cazuri, infecția acută la o persoană adultă sănătoasă, inclusiv la o femeie gravidă, este complet asimptomatică. Mama nu se simte bolnavă, nu are niciun semn care să o alerteze, în timp ce parazitul se poate multiplica și poate ajunge la făt.
În restul de 10-30% din cazuri, simptomele sunt nespecifice și pot fi ușor confundate cu o gripă sau o viroză respiratorie comună. Acestea includ:
- Febră moderată sau subfebrilitate
- Oboseală persistentă și stare de rău generală
- Dureri musculare și articulare (mialgii și artralgii)
- Cefalee (dureri de cap)
- Limfadenopatie: Umflarea ganglionilor limfatici, în special în zona gâtului (cervicali), care sunt de obicei nedureroși sau ușor sensibili. Acesta este cel mai frecvent semn clinic.
Mai rar, în cazuri atipice, pot apărea manifestări mai severe precum hepatosplenomegalie (mărirea ficatului și a splinei), erupții cutanate (rash maculopapular) sau chiar afectare oculară (corioretinită). Din cauza caracterului vag al acestor simptome, diagnosticul bazat exclusiv pe clinică este aproape imposibil, subliniind din nou necesitatea testării serologice în sarcină.
Toxoplasmoza congenitală: spectrul malformațiilor fetale
Dacă parazitul traversează placenta, consecințele pentru făt sunt direct legate de momentul în care a avut loc infecția maternă. Există un paradox în toxoplasmoza congenitală: riscul de transmitere crește pe măsură ce sarcina avansează, dar severitatea bolii este invers proporțională cu vârsta gestațională.
Riscul de transmitere și severitatea bolii în funcție de trimestru
| Trimestru de sarcină | Probabilitate de transmitere la făt | Risc de malformații severe / sechele grave |
|---|---|---|
| Trimestrul I (săpt. 1-13) | Scăzută (10-25%) | Foarte ridicat (aprox. 60%). Poate duce la avort spontan, moarte fetală, hidrocefalie severă, microcefalie, calcificări cerebrale extinse. |
| Trimestrul II (săpt. 14-27) | Moderat (30-54%) | Moderat-scăzut (10-30%). Pot apărea corioretinită, calcificări cerebrale mai discrete, retard psihomotor. |
| Trimestrul III (săpt. 28-40) | Ridicată (60-80%) | Scăzut (<5%). Majoritatea copiilor sunt asimptomatici la naștere, dar pot dezvolta probleme (în special oculare) mai târziu în viață dacă nu sunt tratați. |
Semnele detectabile ecografic care pot sugera o infecție fetală includ:
- La nivelul sistemului nervos central: ventriculomegalie (dilatarea ventriculilor cerebrali), hidrocefalie, microcefalie și calcificări intracraniene.
- Alte semne: restricție de creștere intrauterină (IUGR), ascită (lichid în abdomenul fătului), hidrops fetal (edem generalizat), hepatosplenomegalie și îngroșarea placentei.
🔬 Cauze și factori de risc
Ciclul de viață al parazitului și căile de transmitere
Pentru a înțelege cum ne putem proteja, este esențial să cunoaștem modul în care Toxoplasma gondii se răspândește. Parazitul are un ciclu de viață complex, implicând gazde definitive și intermediare.
-
Gazda definitivă: Pisica. Felidele (pisici domestice și sălbatice) sunt singurele gazde în care parazitul se poate reproduce sexual. După ce o pisică ingerează parazitul (de obicei prin consumul de șoareci, păsări sau carne crudă infectată), acesta se multiplică în intestin și elimină prin fecale milioane de oochisturi (un fel de “ouă” ale parazitului).
-
Maturarea în mediu. Oochisturile proaspăt eliminate nu sunt imediat infecțioase. Ele au nevoie de 1-5 zile în mediul extern (sol, apă) pentru a se “maturiza” (sporula) și a deveni capabile să provoace infecția. Oochisturile sunt extrem de rezistente, putând supraviețui în sol umed și la umbră timp de peste un an.
-
Gazde intermediare: Omul și alte animale. Oamenii și alte animale cu sânge cald (porci, oi, vaci, păsări) se infectează prin ingerarea acestor oochisturi mature sau prin consumul de carne de la alte gazde intermediare infectate. În corpul gazdei intermediare, parazitul formează chisturi tisulare, în special în mușchi și creier, unde poate rămâne latent pe viață.
Astfel, o femeie gravidă se poate infecta prin mai multe căi:
- Calea alimentară (cea mai frecventă):
- Consumul de carne crudă sau insuficient preparată termic, care conține chisturi tisulare. Aceasta este considerată principala sursă de infecție în multe țări, inclusiv în Europa și SUA, fiind responsabilă pentru 30-60% din cazuri. Exemple includ: friptură în sânge, tartar de vită, mezeluri crude-uscate (salam, cârnați), mici sau burgeri care nu sunt bine pătrunși.
- Ingerarea de fructe și legume nespălate, contaminate cu oochisturi din sol.
- Consumul de lapte nepasteurizat (în special de capră) sau apă contaminată.
- Calea oro-fecală (legată de pisici):
- Contactul direct cu fecalele unei pisici infectate (de ex., la curățarea litierei) și ducerea neintenționată a mâinilor la gură.
- Contactul cu solul contaminat cu oochisturi (de ex., în timpul grădinăritului fără mănuși).
- Alte căi (rare):
- Transplant de organe sau transfuzie de sânge de la un donator infectat acut.
- Transmitere transplacentară de la mamă la făt, care este obiectul acestui articol.
Principalii factori de risc pentru gravide
Orice femeie gravidă care nu a mai avut toxoplasmoză în trecut (seronegativă, adică fără anticorpi IgG) este la risc. Factorii care cresc probabilitatea de a contracta infecția în timpul sarcinii sunt:
Factori de risc majori
- Obiceiuri alimentare: Consumul frecvent de carne în sânge sau mezeluri crude-uscate. Studiile arată un risc de până la 5.5 ori mai mare.
- Contactul cu pisici: Deținerea unei pisici care vânează sau iese afară și curățarea personală a litierei. Riscul este mai mic, dar real (de 1.5-2 ori mai mare).
- Grădinăritul: Lucrul în grădină fără mănuși, unde solul poate fi contaminat.
- Igiena precară: Lipsa spălării mâinilor după manipularea cărnii crude sau înainte de masă.
Factori de risc adiționali
- Călătoriile: Vizitarea unor regiuni cu prevalență ridicată a toxoplasmozei (ex. America Latină, anumite părți din Africa și Europa Centrală).
- Sistem imunitar slăbit: Femeile cu imunosupresie (ex. infecție cu HIV, tratament cu corticosteroizi) pot avea un risc mai mare de infecție sau de reactivare a unei infecții vechi.
Atenție la mituri!
Nu trebuie să renunțați la pisica de apartament dacă sunteți însărcinată! O pisică hrănită exclusiv cu mâncare specială, care nu iese afară, are un risc aproape nul de a se infecta și de a transmite toxoplasmoza. Riscul este asociat cu pisicile care vânează sau intră în contact cu sol contaminat.
🩺 Diagnostic: Cum depistăm infecția?
Diagnosticul corect și rapid al toxoplasmozei în sarcină este un proces complex, în mai multe etape, esențial pentru a lua cele mai bune decizii terapeutice.
Screeningul și diagnosticul serologic matern
Diagnosticul la mamă se bazează exclusiv pe teste de sânge (serologice), care detectează prezența anticorpilor produși de sistemul imunitar ca răspuns la infecție. În România, screening-ul pentru toxoplasmoză este inclus în pachetul de analize recomandate în primul trimestru de sarcină.
-
Anticorpii IgM și IgGAceștia sunt primii anticorpi analizați. IgM (Imunoglobulina M) apare timpuriu în infecția acută (la 1-2 săptămâni) și dispare de obicei după câteva luni, dar poate persista în titru mic și timp de peste un an. IgG (Imunoglobulina G) apare la 2-3 săptămâni de la infecție, atinge un vârf și apoi rămâne prezentă pe viață, conferind imunitate.
-
Testul de aviditate IgGCând rezultatele IgM și IgG sunt neclare (ex. ambele pozitive), acest test este crucial. El măsoară “puterea” legăturii dintre anticorpii IgG și parazit. O aviditate scăzută indică o infecție recentă (probabil în ultimele 3-4 luni). O aviditate ridicată sugerează o infecție mai veche de 4 luni, excluzând practic riscul pentru sarcina actuală.
Interpretarea rezultatelor serologice
- IgG negativ, IgM negativ: Femeia este susceptibilă. Nu a avut infecția. Necesită monitorizare și respectarea strictă a măsurilor de prevenție. Testarea se poate repeta în trimestrele II și III.
- IgG pozitiv, IgM negativ: Femeia este imună. A avut infecția în trecut (înainte de sarcină). Nu există risc pentru făt.
- IgG pozitiv, IgM pozitiv: Poate fi o infecție acută sau una veche cu IgM persistent. Se impune testul de aviditate IgG pentru a diferenția. O aviditate scăzută confirmă infecția acută, recentă.
- IgG negativ, IgM pozitiv: Situație rară. Poate fi un rezultat fals-pozitiv pentru IgM sau o fază foarte incipientă a infecției. Se recomandă repetarea testării după 2-3 săptămâni pentru a observa apariția IgG (seroconversia).
Diagnosticul prenatal al infecției fetale
Dacă se confirmă o infecție acută la mamă în timpul sarcinii, următorul pas este să se determine dacă fătul a fost și el infectat. Acest lucru se face prin metode invazive și non-invazive.
Metode de diagnostic fetal
- Amniocenteza cu testare PCR: Aceasta este metoda de elecție (“gold standard”) pentru a confirma infecția fetală. Procedura presupune extragerea unei mici cantități de lichid amniotic, care este apoi analizat prin tehnica PCR (Polymerase Chain Reaction) pentru a detecta ADN-ul parazitului. Amniocenteza se efectuează de obicei după săptămâna 18 de gestație și la cel puțin 4 săptămâni de la momentul estimat al infecției materne, pentru a reduce riscul de rezultate fals-negative. Sensibilitatea testului este foarte mare, de peste 90%.
- Ecografia fetală de morfologie: Ecografiile detaliate pot identifica semnele de afectare fetală menționate anterior (hidrocefalie, calcificări). Totuși, un examen ecografic normal nu exclude infecția. Până la două treimi din feții infectați nu prezintă anomalii ecografice. Ecografia este mai degrabă un instrument de evaluare a severității bolii, nu de diagnostic primar al infecției.
Riscuri și considerații
- Amniocenteza este o procedură invazivă care poartă un mic risc de complicații, inclusiv un risc de avort de aproximativ 1 la 300-500 de proceduri. Decizia de a efectua amniocenteza se ia împreună cu medicul, după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu și consiliere specializată.
💊 Tratament și managementul sarcinii
Odată confirmată infecția acută la mamă, obiectivul principal este limitarea pagubelor. Abordarea terapeutică diferă în funcție de confirmarea sau infirmarea transmiterii la făt.
Scenariul 1: Infecție maternă confirmată, făt (încă) neinfectat
Obiectiv: Prevenirea transmiterii transplacentare.
Tratament: Se administrează Spiramicină, un antibiotic macrolid. Acesta se concentrează în placentă și, deși nu o traversează eficient pentru a trata fătul, acționează ca o barieră, reducând riscul de transmitere cu până la 60%. Este considerat sigur în sarcină.
Scenariul 2: Infecție fetală confirmată (PCR pozitiv)
Obiectiv: Tratarea infecției fetale pentru a reduce severitatea leziunilor.
Tratament: Se trece la o combinație mai agresivă de medicamente: Pirimetamină + Sulfadiazină + Acid Folinic. Această combinație traversează placenta și tratează direct fătul. Acidul folinic este esențial pentru a contracara efectele secundare ale pirimetaminei asupra măduvei osoase.
Tratamentul matern pentru prevenirea transmiterii
Spiramicina este piatra de temelie a tratamentului profilactic. Doza uzuală este de 1 gram (3 milioane de unități) administrat oral de 3 ori pe zi. Tratamentul se inițiază imediat ce diagnosticul de infecție acută maternă este stabilit și se continuă, de obicei, până la naștere, dacă amniocenteza este negativă sau dacă pacienta refuză procedura invazivă.
Managementul în cazul confirmării infecției fetale
Dacă testul PCR din lichidul amniotic este pozitiv, schema de tratament se schimbă. Terapia cu Pirimetamină și Sulfadiazină este mai eficientă în controlul multiplicării parazitului în organismul fetal, dar vine cu riscuri. Pirimetamina este un antagonist al acidului folic și poate fi teratogenă (produce malformații) dacă este administrată în primul trimestru, motiv pentru care această schemă terapeutică se începe de obicei după săptămâna 14-16 de sarcină.
Consiliere și decizii dificile
În situația tragică a unei infecții severe, diagnosticată timpuriu, cu semne ecografice de leziuni cerebrale grave, părinții vor primi consiliere genetică și psihologică. În conformitate cu legislația și etica medicală, opțiunea întreruperii terapeutice a sarcinii poate fi discutată, decizia finală aparținând cuplului.
Pe parcursul tratamentului, sarcina va fi monitorizată atent prin ecografii seriate pentru a evalua evoluția leziunilor fetale.
Îngrijirea și tratamentul nou-născutului
Toți nou-născuții din mame cu infecție acută în sarcină trebuie evaluați pentru toxoplasmoză congenitală, chiar dacă par sănătoși. Evaluarea include:
- Examen clinic complet.
- Analize de sânge (hemoleucogramă, teste hepatice, serologie pentru toxoplasmoză – IgM, IgG, IgA).
- Examen oftalmologic detaliat (fund de ochi) pentru a depista corioretinita.
- Ecografie transfontanelară sau CT/RMN cerebral pentru a căuta calcificări sau hidrocefalie.
- Puncție lombară pentru analiza lichidului cefalorahidian (LCR).
Chiar și în absența simptomelor, dacă diagnosticul de toxoplasmoză congenitală este confirmat sau puternic suspectat, toți copiii primesc tratament timp de un an. Schema standard este aceeași ca la făt (Pirimetamină + Sulfadiazină + Acid Folinic). Acest tratament pe termen lung s-a dovedit esențial în reducerea riscului de apariție sau de agravare a leziunilor oculare și neurologice pe parcursul copilăriei.
🛡️ Complicații și Prevenție
Complicații pe termen lung pentru copil
Consecințele toxoplasmozei congenitale pot fi resimțite pe tot parcursul vieții. Chiar și copiii tratați pot rămâne cu sechele sau pot dezvolta probleme noi pe măsură ce cresc.
Cea mai frecventă complicație tardivă este corioretinita. Leziunile de pe retină se pot reactiva oricând pe parcursul vieții, în special în adolescență sau la vârsta adultă tânără, ducând la episoade de vedere încețoșată, durere și, în final, la cicatrici care pot afecta permanent vederea, mergând până la orbire dacă macula (zona centrală a retinei) este afectată.
De aceea, monitorizarea oftalmologică regulată este obligatorie pentru toți copiii cu toxoplasmoză congenitală, pe termen nelimitat.
Ghid complet de prevenție în sarcină
Prevenția este cea mai eficientă armă împotriva toxoplasmozei congenitale. Pentru femeile gravide seronegative, respectarea unor reguli simple de igienă și alimentație poate reduce riscul de infecție aproape la zero. Aceste reguli se bazează pe întreruperea căilor de transmitere a parazitului.
🧠 Test de cunoștințe
Care este cea mai sigură metodă de a distruge parazitul Toxoplasma din carnea proaspătă?
Reguli de aur pentru siguranța alimentară:
- Gătiți carnea complet: Folosiți un termometru de bucătărie pentru a vă asigura că temperatura internă a cărnii atinge cel puțin 67-70°C. Carnea nu trebuie să mai fie roz în interior, iar sucurile trebuie să fie clare.
- Congelați carnea: Congelarea cărnii la temperaturi sub -18°C timp de cel puțin 3-4 zile distruge eficient chisturile parazitare.
- Evitați carnea crudă: Renunțați complet la biftec tartar, carpaccio, mezeluri crude-uscate (salam, prosciutto crudo, cârnați de casă), mici și burgeri în sânge.
- Spălați riguros fructele și legumele: Chiar dacă par curate, spălați-le sub jet puternic de apă înainte de a le consuma, în special pe cele care cresc la nivelul solului (salată, căpșuni, morcovi).
- Nu beți lapte nepasteurizat, în special de capră.
- Igiena în bucătărie: Spălați-vă pe mâini cu apă și săpun după ce ați manipulat carne crudă. Curățați cu apă fierbinte și detergent toate suprafețele, tocătoarele și ustensilele care au intrat în contact cu carnea crudă.
Reguli privind mediul înconjurător și animalele de companie:
- Litiera pisicii: Dacă aveți o pisică, rugați un alt membru al familiei să curețe litiera zilnic. Dacă trebuie să o faceți dumneavoastră, purtați mănuși de unică folosință și spălați-vă bine pe mâini după aceea. Schimbarea zilnică a nisipului este importantă pentru că oochisturile devin infecțioase abia după 24 de ore.
- Hrana pisicii: Hrăniți pisica doar cu hrană specială (uscată sau la conservă), niciodată cu carne crudă. Țineți pisica în casă pentru a preveni vânătoarea.
- Grădinărit: Purtați întotdeauna mănuși când grădinăriți sau lucrați cu pământ. După terminarea activității, spălați-vă bine pe mâini.
- Nisipul pentru copii: Acoperiți cutiile cu nisip pentru a împiedica pisicile să le folosească pe post de litieră.
❓ Întrebări frecvente
▼
Nu. O infecție contractată cu mai mult de 6 luni înainte de a rămâne însărcinată duce la dezvoltarea de anticorpi IgG care oferă imunitate pe viață și protejează fătul. Acesta este cel mai sigur scenariu. De aceea, testarea pre-concepțională este foarte utilă.
▼
Categoric nu, dacă se respectă regulile de igienă. Riscul principal nu este mângâiatul pisicii, ci contactul cu fecalele ei. Rugați pe altcineva să curețe litiera, țineți pisica în casă și hrăniți-o corespunzător. Riscul de a lua toxoplasmoză de la carnea insuficient gătită este mult mai mare decât cel de la o pisică de apartament.
▼
Da. Nu există dovezi că parazitul s-ar transmite prin laptele matern. Alăptarea este considerată sigură și este încurajată, chiar dacă mama sau copilul primesc tratament pentru toxoplasmoză. Beneficiile alăptării depășesc cu mult orice risc teoretic.
▼
În prezent, nu există un vaccin aprobat pentru utilizare la om. Există vaccinuri pentru animale (oi, pisici), iar cercetarea pentru un vaccin uman este în desfășurare, dar este puțin probabil să fie disponibil în viitorul apropiat. Prevenția rămâne cea mai bună metodă de protecție.
▼
Consultați medicul imediat ce aflați că sunteți însărcinată pentru a efectua screening-ul inițial. De asemenea, adresați-vă medicului dacă sunteți însărcinată și dezvoltați simptome asemănătoare gripei (febră, ganglioni umflați, oboseală), mai ales dacă știți că v-ați expus unui factor de risc (a’i consumat carne crudă, ați fost în contact cu sol contaminat etc.).
Referințe / Surse
- UpToDate. (2024). Toxoplasmosis and pregnancy. uptodate.com/contents/toxoplasmosis-and-pregnancy
- Centers for Disease Control and Prevention (CDC). (2024). Parasites – Toxoplasmosis (Toxoplasma infection). cdc.gov/parasites/toxoplasmosis/index.html
- Chaudhry, S. A., Gad, N., & Koren, G. (2014). Toxoplasmosis and pregnancy. Canadian family physician Medecin de famille canadien, 60(4), 334–336. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4046541/
- Achille, C., Meroni, V., Bollani, L., Auriti, C., Garofoli, F., De Rose, D. U., Salvatori, G., & Tzialla, C. (2022). Congenital Toxoplasmosis: The State of the Art. Frontiers in pediatrics, 10, 894573. frontiersin.org/articles/10.3389/fped.2022.894573/full
- McAuley, J. B. (2014). Congenital toxoplasmosis. Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society, 3 Suppl 1(Suppl 1), S30–S35. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4164182/
- Lopez, A., Dietz, V. J., Wilson, M., Navin, T. R., & Jones, J. L. (2000). Preventing congenital toxoplasmosis. MMWR. Recommendations and reports : Morbidity and mortality weekly report. Recommendations and reports, 49(RR-2), 57–75. cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/rr4902a5.htm
- Çakırca, T. D., Can, İ. N., Deniz, M., Torun, A., Akçabay, Ç., & Güzelçiçek, A. (2023). Toxoplasmosis: A Timeless Challenge for Pregnancy. Tropical medicine and infectious disease, 8(1), 63. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9867407/
